由石药集团和首都医科大学附属北京天坛医院李文斌教授团队合作的“评价syha1813口服溶液治疗复发或晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的ⅰ期临床试验”剂量递增阶段成果在2022 esmo大会以壁报形式展示。
研究背景
血管生成无论在原发瘤的生长阶段还是肿瘤的转移过程中都起到重要作用。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, vegf）是最重要的血管生成因子家族。近年来，以血管生成为靶点的药物成为肿瘤研究的热点之一，靶向vegf/vegfr信号通路是治疗肺癌、肾癌等原发实体瘤的重要策略，而高效透过血-脑脊液屏障的vegfr小分子靶向药物可能使脑胶质瘤和实体瘤脑转移患者获益。
csf1r基因编码的蛋白是集落刺激因子（colony stimulating factor）1受体，调控巨噬细胞增殖、分化和功能的细胞因子，是跨膜受体酪氨酸激酶的一种。csf1与csf1r信号通路在多种恶性肿瘤如胶质母细胞瘤、肾癌、急性淋巴细胞白血病等中异常表达，与肿瘤的发生发展密切相关。抑制csf1r可减少巨噬细胞在肿瘤组织的浸润，并重塑其极性，减少vegf的释放。因此，同时靶向vegfr和csf1r，可能发挥协同抗肿瘤作用。
研究方法
本研究是一项开放、多中心、ⅰ期临床研究，剂量递增阶段纳入复发或晚期实体瘤患者，进行syha1813剂量递增，探索安全耐受性、药代动力学（pk）特征、初步疗效、潜在生物标志物。研究的主要终点为研究期间剂量限制性毒性（dlt）的发生情况和频率、不良事件、严重不良事件的发生情况和频率。次要终点为评估药代动力学；评估疗效指标包括客观缓解率（orr）、疾病控制率（dcr）；分析生物标志物如svegfr2、plgf、vegf和csf1与临床结果之间可能的相关性。
研究结果
截止2022年2月15日，14例患者入组完成。患者基线特征见表1。
表1：基线特征
14例患者中有11例（78.6%）发生任何级别的治疗相关不良事件（trae）。其中高血压（42.9%）、窦性心动过缓（35.7%）和血小板计数降低（35.7%）是排名前三的trae（见表2）。2例在30mg剂量组的患者出现剂量限制毒性反应（4级高血压和3级口腔粘膜炎）。
表2：总结最常见的trae
在5~30mg的研究剂量范围内多剂量给药阶段，评估9例患者的pk参数，在达到稳态时，暴露量随着剂量的增加而增加。
在所有入组患者中，有10例患者进行疗效评价，总有效率和疾病控制率分别为20%和90%，疗效结果汇总见表3。
表3：syha1813治疗的疗效评估
多剂量给药后，胎盘生长因子（plgf）和vegfa显著升高（p=0.0484和0.0092），而可溶性vegfr2显著降低（p=0.0023）。
结论
每日一次口服15mg syha1813在复发性高级别胶质瘤患者中表现出可接受的耐受性和初步的抗肿瘤活性。在接下来的剂量扩展队列和ⅰb期临床试验中，将高级别胶质瘤作为syha1813进一步研究的重点是合适的。